什么？TERT启动子突变竟然如此重要！

TERT基因是编码端粒酶复合体的重要基因之一，全名为端粒酶逆转录酶(telomerase reverse tranase，TERT)，人类TERT基因位于5号染色体短臂，包含16个外显子，15个内含子和一个包含330个碱基对的启动子区。端粒酶在正常体细胞中受到严格调控，最重要的限速酶是端粒酶逆转录酶(TERT)，正常细胞系中无TERT表达，而大多数肿瘤细胞通过异常上调TERT表达来维持端粒长度。

TERT基因在绝大多数非肿瘤细胞中没有转录活性。但是在73%的肿瘤中存在TERT基因突变，如启动子突变、基因易位和DNA扩增等。常见的TERT突变发生在某些热点区域，如启动子区域的C228T和C250T尤为常见，LPCAT1-TERT融合和RETREG1-TERT融合等，这些改变均可导致TERT表达增高，端粒酶活性加强。在很多实体肿瘤之中，包括中枢神经系统恶性肿瘤均可见TERT突变。

TERT启动子突变示意图（来源于参考文献6）

TERT基因启动子突变是甲状腺癌诊断和侵袭性评估重要肿瘤标志物，而甲状腺癌是内分泌系统常见的肿瘤之一。TERT启动子突变(C228T,C250T)自2013年在甲状腺癌中被发现以来，其与甲状腺癌的关系即被广泛研究。绝大多数研究认为该突变与甲状腺癌的发生及临床病理特征以及不良预后息息相关，该突变为甲状腺癌致病基因突变。TERT启动子突变的甲状腺乳头状癌患者，其肿瘤的生物学行为更具有侵袭性，肿瘤更容易复发和转移，处于较高的复发危险度分层。

北京协和医院病理科2019年发表于Histopathology的回顾性研究发现，利用NGS技术研究甲状腺癌基因突变谱，通过多因素Cox分析，发现 TERT启动子突变是甲状腺癌OS较差的唯一独立预测因子，同时发现TERT和PIK3CA共突变、TERT和BRAF共突变的患者有更高的死亡风险。充分证明了通过多基因检测了解肿瘤的基因突变图谱对于肿瘤精准诊疗的重要性。

《中国肝癌早筛策略专家共识》(2021)中阐明了TERT对于肝癌诊断的重要性。TERT启动子区变异在低级别和高级别肝脏增生性结节中经常出现，被认为是肝癌发生的早期分子事件，可作为潜在的辅助临床诊断标志物。

TERT突变是近年来发现的另1个胶质瘤分子标志物，突变主要集中在启动子区的C228T和C250T两个位点，总突变率在50%左右，在原发性胶质母细胞瘤(MGB)中，TERT突变可达70－80%。TERT启动子区的C228T和C250T突变可以增加TERT启动子的活性。

首都医科大学神经科学研究所的研究人员深入分析了第Ⅱ和第Ⅲ级胶质瘤中TERT突变和IDH突变的情况。在377例样本中，有145例(38.5%)存在TERT启动子突变(TERT－mut)。在IDH突变亚群中，TERT突变的患者预后更好(P=0.018)。但是，在IDH野生亚群中，TERT突变患者的预后反而更差(P＝0.049)，将IDH突变和TERT突变两个分子标志物结合起来，可以将第Ⅱ或第Ⅲ级胶质瘤分成4种不同的分子亚型，分别为IDH/TERT双突变型、IDH单突变型、TERT单突变型、以及IDH/TERT双野生型。其中，IDH/TERT双突变亚型的总生存期最长，TERT单突变亚型的总生存期最短。IDH突变和TERT突变这两个分子标志物的结合，可以更加科学地对Ⅱ和Ⅲ级胶质瘤进行分类，有助于临床医生制定更加合理的治疗方案。

2013年，Huang和Horn等在对黑色毒瘤全基因组测序研究中首次发现了TERT启动子突变，并分别命名为C228T和C250T。Griewank等采用PCR和Sanger测序法对410例黑色素瘤样本进行TERT启动子突变筛查，在362例成功测序的黑色素瘤中有154例(43%)存在TERT启动子突变，突变频率在黑色素瘤亚型中存在差异，隐匿性原发黑色素瘤突变率(50%)较高，粘膜和指端黑色素瘤突变率(23%和19%)较低。在对患者术后生存时间和TERT启动子突变之间关系的研究中发现，TERT启动子突变、肿瘤分期、原发肿瘤的位置、Breslow厚度、Clark水平，BRAF或NRAS突变和溃疡的存在与患者的术后生存期明显相关，多因素分析进一步证实，TERT启动子突变、肿瘤分期和原发肿瘤的位置是患者预后的独立影响因素。TERT启动子突变组的中位生存期为80个月，而野生组为291个月，调整后的HR值为2.47(95%CI：1.29-4.74，P=0.006),差异具有统计学意义。

1、Classification based on mutations of TERTpromoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas。Neuro Oncol。first published online March 7, 2016。

2、何洁.胶质瘤中TERT启动子区突变对预后的影响[D].[硕士论文].合肥：安徽医科大学，2015.

3、Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science. 2013 Feb 22;339(6122):957-9.

4、TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science. 2013 Feb 22;339(6122):959-61.

5、苌新伟.TERT启动子突变在肝细胞肝癌及肾盂癌癌中的研究[D].[硕士论文].郑州：郑州大学第一附属医院，2017.

6、TERT promoter mutations in melanoma survival. Oncotarget. 2019 Feb 22;10(16):1546-1548.