经典免疫检查点 B7-CD28 家族：B7-1/CD80、B7-2/CD86、CD28 及 CTLA-4

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前言

免疫检查点阻断（ICB）是一种革命性的肿瘤免疫疗法，显著改善了多种癌症的预后，但仍有一部分患者会出现耐药甚至疾病进展，提示我们需要发现更多的免疫治疗靶点，联合其他策略以达到 1+1>2 的抗癌效果。

前期，我们已关注了诸多新兴靶点或具有潜力的靶点，现在让我们回顾经典 B7-CD28 家族的检查点蛋白：B7-1/CD80, B7-2/CD86, CD28 以及 CTLA-4。

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B7 蛋白家族由十种表面糖蛋白组成，即 B7-1/CD80、B7-2/CD86、B7-H1 /PD-L1、B7-DC /PD-L2、B7-H2 / ICOS L、B7-H3、B7-H4、B7-H5 /VISTA、B7-H6 以及 B7-H7 /HHLA2。B7 家族蛋白表达于抗原呈递细胞表面，通过与 T 细胞上表达的、属于 CD28 家族的免疫受体相互作用来调节 T 细胞的活化。

CD28 家族包括 CD28、CTLA-4、PD-1、ICOS、BTLA 以及 CD28 H。在 T 细胞受体（TCR）识别抗原肽/主要组织相容性复合体（MHC）之后，这些相互作用作为不依赖于抗原的第二信号，起到促进或抑制 T 细胞活化的作用。

B7 蛋白家族与 CD28 蛋白家族成员之间的相互作用能够调节 T 细胞的活化。T 细胞的活化需要两个信号：其一，T 细胞受体（TCR）识别抗原肽/主要组织相容性复合体（MHC）；其二，抗原呈递细胞（APC）表面表达的共刺激分子与其在 T 细胞表面表达的受体之间的相互作用，诱导产生不依赖于抗原的共刺激信号。B7 蛋白家族是共刺激分子，表达于抗原呈递细胞（APC）或肿瘤细胞表面，它们与 T 细胞表面表达的、属于 CD28 家族的免疫受体相互作用，从而传导共刺激信号或共抑制信号，以此来调节 T 细胞的活化（第二信号）。

CD28 和 CTLA-4 是在 T 细胞上表达的受体，它们能够与主要表达于抗原呈递细胞（APC）表面的 B7 家族蛋白 B7-1/CD80 和 B7-2/CD86 结合。CD28 在初始 T 细胞上持续表达，并且在与这些配体结合后会提供共刺激信号；而 CTLA-4 在 T 细胞活化后会在 T 细胞上表达上调，并且在与配体结合后传递共抑制信号。CTLA-4 与 B7-1/CD80 和 B7-2/CD86 的结合亲和力都高于 CD28，因此，在 CTLA-4 表达上调后，T 细胞的应答会受到抑制。

B7-1/CD80 和 B7-2/CD86 通过与 CD28 或 CTLA-4 结合，介导 T 细胞的共刺激和共抑制效应。

CTLA-4 也在调节性 T 细胞上持续表达，并且已有研究表明，CTLA-4 可通过反式内吞作用从抗原呈递细胞上清除 B7-1/CD80 和 B7-2/CD86，这表明了 CTLA-4 可能抑制 T 细胞应答的另一种机制。此外，CTLA-4 可诱导树突状细胞（DC）产生吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO），从而导致氨基酸色氨酸的降解，并产生犬尿氨酸等具有免疫抑制作用的代谢产物。色氨酸的耗竭以及犬尿氨酸的产生都会抑制 T 细胞的增殖和活性，这表明 CTLA-4 也可能通过作用于树突状细胞来间接调节 T 细胞的活性。

CTLA-4 以及其他抑制性受体的表达上调和持续存在，与癌症中 T 细胞的耗竭有关。T 细胞耗竭是一种功能失调的状态，其特征为 T 细胞增殖能力下降、细胞因子产生减少以及细胞毒性降低，这些都会导致 T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答受到抑制。因此，阻断 CTLA-4 不仅可以通过抑制 CTLA-4 介导的 T 细胞共抑制信号传导以及抑制调节性 T 细胞的抑制活性来增强抗肿瘤免疫应答，还可以部分恢复耗竭 T 细胞的功能。

到目前为止，CTLA-4 与 PD-1 和 PD-L1 一样，都是肿瘤免疫治疗中最常靶向的免疫检查点蛋白。

B7-1/CD80 诱导 Jurkat 细胞分泌IL-2。在PHA存在的情况下，使用Recombinant Human B7-1/CD80 Fc Chimera（R&D Systems，货号10133-B1）刺激人急性 T 细胞白血病 Jurkat 细胞。采用IL-2 ELISA试剂盒（R&D Systems，货号D2050）检测细胞培养上清液中 IL-2 的分泌量。ED50为 0.025-0.15 μg/mL。