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新基因 | 中国学者发现低密度脂蛋白胆固醇相关新基因LIMA1

最近由新疆医科大学第一附属医院马依彤教授团队和武汉大学宋保亮教授团队在《科学》杂志发表了一项最新研究成果，表明抑制LIMA1能降低胆固醇吸收，有助于治疗高胆固醇血症。

 

 

摘要

高浓度的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病的主要危险因素，虽然LDL-C水平因人而异并且可遗传，但影响LDL-C的遗传因素尚未完全阐明。我们在中国哈萨克族家族的一个家系中LIMA1（也称为EPLIN或SREBP3）基因中发现了一种罕见的移码变异，其为可遗传低LDL-C和胆固醇吸收障碍。在小鼠模型中，LIMA1主要在小肠中表达并定位在刷状缘膜上。LIMA1将NPC1L1（胆固醇吸收的必需蛋白质）桥接到含有肌球蛋白Vb并促进胆固醇摄取的运输复合物中。与人类表型类似，Lima1缺陷小鼠显示出降低的胆固醇吸收并且对饮食诱导的高胆固醇血症具有抗性。通过我们对小鼠和人类的研究，我们将LIMA1鉴定为调节肠道胆固醇吸收的关键蛋白。

 

发现新基因策略

 

        

 

收集到一个三代都有低LDL-C样本的家系，选择三个低LDL-C样本和一个正常LDL-C样本进行全外显子测序，按照常染色体显性遗传模式，选择三个患者共有正常对照没有的位点，然后去除多态性位点，结合软件功能预测筛选到7个候选位点，然后一代测序验证发现只有LIMA1位点在家系中与表型共分离。紧接着对1000个散发低LDL-C病例进行LIMA1基因进行靶向测序，结果发现3个家系在LIMA1同一个位点发生突变，且位点在各自家系中也共分离。以上证据证明LIMA1很可能是新的致病基因，然后作者又进行了功能实验与小鼠敲除模型。

 

参考文献

A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption. Science. 2018 Jun 8;360(6393):1087-1092.